Gener och miljö går hand i hand

I några epokgörande studier har Londonforskaren Terrie Moffitt visat hur arv och miljö hänger ihop. Från Läkartidningen, 11 juli 2007.

Text: Miki Agerberg

Det finns gener som har stor betydelse för risken att bli våldsam och kriminell, eller för att drabbas av depressioner. Men de här generna verkar inte ensamma, utan i samspel med vissa bestämda miljöfaktorer. Det har Londonforskaren Terrie Moffitt visat i några epokgörande studier.

Artikeln som publicerades i tidskriften Science på sommaren 2002 slog ner som en bomb i forskarvärlden. Terrie Moffitt kunde där för första gången visa att en vanlig variant av en viss gen – den som kodar för enzymet MAO-A – kraftigt ökar risken att bli våldsam och kriminell.

Men – och det är själva finessen – hon visade också att denna genvariant inte är någon större riskfaktor i sig. Det är bara om den kombineras med en svår uppväxtmiljö som risken blir stor.

– Det här var ett nytt sätt att se på saken, i synnerhet inom psykiatrin, säger hon. Tidigare letade man efter gener som skulle vara direkta orsaker till sjukdomar eller störningar. Men det handlar snarare om att generna ger en sårbarhet för orsaker som finns i miljön.

Läkartidningen träffar Terrie Moffitt, som är professor i psykologi vid King’s College i London, när hon är i Stockholm i juni för att ta emot det prestigefyllda Stockholm Prize in Criminology för just den här studien.

– Artikeln i Science 2002 har haft ett enormt inflytande på både forskningen och preventionstänkandet i hela världen, förklarar den internationella juryns ordförande, professor Lawrence Sherman.

Hur såg då situationen ut före den här artikeln?

Problemet var detta. Man visste sedan tidigare, från en lång rad olika adoptionsstudier och tvillingstudier, att genetiken spelar stor roll för utvecklandet av antisocialt beteende: generna står för omkring 50 procent av risken. Men samtidigt hade forskarna inte lyckats hitta en enda gen som visade annat än svaga och tillfälliga samband med antisocialt beteende.

Ett bra sätt att studera sådana samband är långtidsstudier, och på 1980-talet började Terrie Moffitt arbeta med en mycket intressant långtidsstudie i Nya Zeeland. I denna studie, som fortfarande pågår, följer man upp alla barn som föddes i staden Dunedin under ett år i början av 1970-talet. Det var sammanlagt drygt tusen pojkar och flickor, och de följs upp mycket noga vartannat eller vart tredje år med hjälp av bland annat intervjuer, registeruppgifter och psykologiska test. Forskarna har också tagit blodprov på alla deltagare för att kunna studera deras DNA.

Terrie Moffitt ville använda det här materialet till att försöka hitta någon gen som är kopplad till antisocialt beteende, och valde att koncentrera sig på männen eftersom det framför allt är där problemet finns. Vid det här laget hade deltagarna hunnit fylla 26 år, och det fanns en rad olika indikatorer för att mäta antisocialt beteende: domar för våldsbrott ur straffregistret, uppförandestörningar som tonåringar, antisocial personlighetsstörning som vuxna och så vidare.

Den gen hon bestämde sig för att studera i relation till detta var MAO-A-genen, som man i bland annat djurförsök sett kunde ha samband med våldsamhet och aggressivitet. Genen kodar för ett enzym som bryter ner överskott av olika signalsubstanser i hjärnan.

MAO-A-genen sitter på x-kromosomen, vilket innebär att män bara har en sådan gen. Genen finns i två varianter: omkring en tredjedel av alla män har den korta varianten, två tredjedelar har den långa. Den korta varianten ger lägre aktivitet av MAO-A-enzymet, vilket troddes öka risken för våldsamhet.

Men när Terrie Moffitt försökte koppla ihop den korta genvarianten med antisocialt beteende, hittade hon bara svaga samband. Det var då hon kom på sitt genidrag: att föra in en miljöfaktor i bilden.

Man vet sedan gammalt, att pojkar som växer upp i våldsamma hem ofta själva blir våldsamma. När forskarna delade in de undersökta männen i tre olika grupper utifrån deras uppväxtförhållanden, framträdde plötsligt tydliga samband.

De män som hade den långa varianten av MAO-A-genen klarade sig för det mesta bra, oavsett hur deras uppväxt hade varit. De som hade den korta genvarianten var däremot extremt känsliga för uppväxtmiljön. Hade de haft en bra uppväxt klarade de sig lika bra i livet som de andra. Men en dåligt uppväxt, med mycket våld och övergrepp i hemmet, ledde för en stor del av denna grupp till våldsamhet och kriminalitet.

– Vi fann att generna kan vara skyddande, men de kan också ge en större sårbarhet, säger Terrie Moffitt. Man kan säga att generna påverkar känsligheten för orsaker som finns i miljön.

Det här gäller inte bara MAO-A-genen. Ett år senare, på sommaren 2003, kunde Science publicera en ny artikel av Terrie Moffitt som visade samma typ av samband för en annan gen, som påverkar risken att drabbas av depressioner. Även här använde hon materialet från Dunedin, men denna gång studerade hon både män och kvinnor. Liksom tidigare hade hon skrivit artikeln tillsammans med sin man Avshalom Caspi, även han professor i psykologi vid King’s College.

Genen ifråga kodar för en serotonintransportör, 5-HTT, och man kan ha denna gen i antingen två korta varianter, två långa, eller en kort och en lång. Forskare misstänkte sedan tidigare att den korta genvarianten medförde ökad risk för depression, men några tydliga samband hade inte kunnat påvisas.

När Terrie Moffitt förde in en miljöfaktor förändrades emellertid bilden. Det är om man är med om stressande livshändelser – som att mista en anhörig eller förlora jobbet – som 5-HTT-genen har betydelse. Den som har två korta varianter av genen, löper då betydligt större risk att drabbas av depression än den som har två långa. Har man en av varje ligger man mitt emellan.

De båda Scienceartiklarna har väckt stor uppmärksamhet i forskarvärlden. Men alla reaktioner är inte positiva, berättar Terrie Moffitt:

– En grupp tycker vår modell är utmärkt, och startar egna studier om samspelet mellan olika gener och miljöfaktorer. En annan grupp ogillar artiklarna och vill diskreditera dem. Det är jobbigt, men nyttigt: de tvingar oss att förbättra våra metoder och skärpa våra argument.

Ett tecken på att resultaten håller är att andra forskare har kunnat upprepa dem. Hittills har 30 studier publicerats som försöker replikera fynden i någon av de två artiklarna. Alla utom fyra – två för vardera gen – bekräftar artiklarnas resultat. Det är mycket starka siffror.

Vad kan de här upptäckterna få för klinisk betydelse? När man identifierar riskgener brukar det stimulera utvecklingen av nya läkemedel. Men där har det inte hänt så mycket än, säger Terrie Moffitt:

– Antisociala personer ses inte som någon intressant målgrupp av läkemedelsindustrin, även om de är många. Och när det gäller depressioner finns redan SSRI-preparaten som påverkar serotoninfunktionen.

En oväntad effekt av den första Scienceartikeln är att Terrie Moffitt kontaktats av flera advokater, som företräder dödsdömda våldsbrottslingar i USA. Advokaterna begär att deras klienter ska DNA-testas. De hoppas att en eventuell kort variant av MAO-A-genen ska det ses som en förmildrande omständighet, som kan hindra dödsstraffet från att verkställas. Såvitt hon känner till har dessa aktioner ännu inte lett till några resultat.

Att gentesta alla barn för att ta reda på vilka som är i riskzonen är en tanke hon bestämt tar avstånd från. Inte minst för att riskgenerna är så vanliga: en tredjedel av alla män har den korta varianten av MAO-A-genen, och två tredjedelar av befolkningen har minst en kort variant av 5-HTT-genen.

– Bortsett från de etiska betänkligheterna, så är de här riskgenerna så vanliga i befolkningen att det inte är kostnadseffektivt att testa för dem, säger Terrie Moffitt. Dessutom har de ju väldigt liten direkt effekt.

– Nej, den viktigaste praktiska slutsatsen av våra studier är att ta fasta på miljöfaktorernas betydelse, och satsa mycket mer på prevention. Det stora flertalet män som blev våldsamma och kriminella, fick sin första diagnos redan som barn. Hade man tagit de tecknen på allvar, och gått in med föräldrautbildning och andra förebyggande insatser, hade många av dem sannolikt klarat sig betydligt bättre.

Själv forskar Terrie Moffitt vidare. Hon följer upp sina tidigare resultat, både i Dunedinstudien och i en stor brittisk tvillingstudie. Men hon intresserar sig också för helt andra gener, inte bara inom psykiatrin. Just nu studerar hon bland annat en gen som tros påverka hur kroppen förbränner fett.

Det centrala är hela tiden att studera samspelet mellan gener och miljö, och att testa och utveckla sin modell för hur detta samspel kan kartläggas.

– Genetiska determinister har fel, fastslår hon. Miljön är viktig för att avgöra genernas effekt. Människan har fortfarande en fri vilja – det visar modern genforskning!